PROJELER
Doğal antimikrobiyal peptit türevlerinin sentetik polimerler ile çift etki (elektrostatik/hidrofobik etkileşme ve lektin proteinin inhibasyonu) sağlayarak taklit edilmesi

Proje Yürütücüsü: Prof. Dr. Tarık EREN
 
Proje Ekibi: Eren Araştırma Grubu
 
Enfeksiyon kaynaklı hastalıklar yüzyıl sonra yeniden önemli bir sağlık problemi haline geldi. Antibiyotiklerin sorumsuzca kullanımı sonucunda, maalesef bakteriler antibiyotiklere karşı hızla direnç kazandılar. Mayıs 2016 tarihinde, bakterilerin direnç göstermediği en son antibiyotik olan colisitine karşı dirençli olan idrar yolları enfeksiyonuna sebeb olan E. Coli türü Amerika’da bir hastada görüldü. Enfeksiyonel hastalıklar arasında hastane-kaynaklı enfeksiyonlar tüm dünyada çok sıkça görülen komplikasyonlardır. Antibiyotik dirençli bakterilerin sıklıkla görüldüğü yerlerin başında hastaneler gelmektedir. Dünyadaki genel durum WHO verileri ışığında incelendiğinde, 2012-2014 yılları arasında bakteriyel enfeksiyonlardan dolayı ölümle sonuçlanan vakaların arttığı kaydedilmiştir. Bu enfeksiyonların %32’sinin idrar yolları enfeksiyonları, % 22’sinin cerrahi alan enfeksiyonu, ’inin pnömoni (akciğer enfeksiyonları), ’ünün kan dolaşımı enfeksiyonları olduğu bildirilmiştir. Bunlar için yapılan sağlık harcamaları ise yıllık 5 ila 10 milyar dolar arasında tutmaktadır. Türkiye’de hastane enfeksiyon etkenleri içinde, Gram-negatif bakteriler ön sırada yer almaktadır. Bunu Gram-pozitif olan S. aureus takip etmektedir. Sağlık Bakanlığı’nın 2014-2019 Enfeksiyonel Hastalıklarla Mücadele paketinde özellikle bakteriyel enfeksiyonlardan kaynaklanan hastalık ve ölümlerin sayısındakı artışa karşı, antibakteriyel ve antiviral ilaçlara yönelik AR-GE desteklerinin arttırılmasına karar verilmiştir. Ocak 2017’den itibaren de akılcı antibiyotik kullanımı için kapsamlı önlemler alınmıştır. Antibiyotiklere karşı bakterilerin direnç kazanması ve enfeksiyonların giderek geniş bir spektruma yayılmasını durdurmak için “yeni nesil sentetik antibiyotiklere” ihtiyaç vardır. Günümüzde antimikrobiyal kimyasal terapiler alanında küçük moleküllere dayalı geleneksel antibiyotikler dışında başlıca iki çalışma konusu bulunmaktadır. Bunlardan ilki doğal peptit ve doğal peptit türevlerinin sentezidir. Bu kapsamda özellikle magainin, melittin gibi doğal peptitler, yeni nesil antibiyotikler olarak hızla geliştirilmeye devam edilmektedir. İkinci çalışma konusu ise sentetik katyonik polimerlerdir. Doğal antimikrobiyal peptitler incelendiğinde hidrofobik ve hidrofilik (+ yüklü) gruplarının olduğu görülmektedir. Hidrofobik ve hidrofilik grupların belli bir düzen ve oranda olması peptite düşük toksisite ve yüksek aktivite özelliği kazandırmaktadır. Bununla birlikte, sentetik türevlerin sentezlenmesinde hedeflenen bazı özellikler bulunmaktadır. Bunların geniş spektruma sahip olması, uzun süre ortam şartlarına dayanıklı olması, ucuz olması ve toksik özellik göstermeyerek seçici (antibakteriyel etkinliği yüksek, toksisitesi düşük) olması beklenmektedir. Doğal antimikrobiyal peptitler ve bunların türevleri olan sentetik katyonik polimerlerin çalışma mekanizmaları gereği (genelde hücre duvarını parçalama şeklinde olması), bakterilerin bunlara karşı direnç kazanamayacağı öngörülmektedir. Önceki çalışmamızda (Proje kodu 113S355- Fosfonyum Grupları İçeren Polielektrolitlerin Sentezi, Karakterizasyonu ve Antibakteriyel Etkinliklerinin İncelenmesi) antibakteriyel polimerlerin tasarlanmasında fosfonyum (+) yük ve hidrofobik gruplara sahip polimerler sentezlenmiş, özellikle aromatik grupları içeren polimerlerin aktivite ve toksisitenin yüksek olduğu görülmüştür. Hidrofobik/hidrofilik yapıdaki antibakteriyel özellikteki polimerlerin tasarımından elde edilen bilgi birikimi ile bu proje kapsamında antibakteriyel özellik gösteren sentetik polimerlere α-D-mannopiranoz ve α-D-galaktopiranoz grupları eklenerek, antibakteriyel ve hemolitik konsantrasyon üzerine etkisi incelenecektir. Polimer yapısının çift etki faktörü ile α-D-mannopiranoz grupları ile patojenik bakterilerin lektin proteinini inhibe etmesi, bunun yanında fosfolipid esaslı hüçre çeperi ile de etkileşmesi (hidrofobik/elektrostatik) sonucu, antibakteriyel etkinliğinin artması beklenmektedir. α-D-mannopiranoz fonksiyonlu polimerlerin de özellikle α-D-mannopiranoz gruplarına spesifik olarak bağlanan idrar yollarını enfekte eden E.Coli türlerine (strain) karşı daha yüksek bir aktivite göstermesi, sonuç itibariyle bakteriler arasında seçici özellik gösteren bir antibiyotik tasarımı için katkı sağlaması beklenmektedir.